HIPERPLASIA SUPRARRENAL CONGÉNITA POR DEFICIENCIA DE 21 HIDROXILASA CLÁSICA PERDEDORA DE SAL: PRESENTACIÓN DE DOS CASOS CLÍNICOS

I.- INTRODUCCIÓN

            Entre las cinco enzimas necesarias para la síntesis de cortisol en la corteza suprarrenal, la deficiencia de la enzima 21-hidroxilasa constituye el 90% de los casos de Hiperplasia suprarrenal congénita. Esta entidad tiene dos formas clínicas: (1) Clásica, con dos subtipos, la perdedora de sal y la no perdedora de sal, también llamada simple virilizante; y (2) No clásica. Aproximadamente el 75% de todos los casos de la forma clásica, serán perdedoras de sal, se agregarán trastornos electrolíticos (hiponatremia e hiperpotasemia) por deficiencia de aldosterona, de aparición precoz en el periodo neonatal, lo cual significa que el compromiso de la vida es inminente si hay dilación en el diagnóstico. La forma no clásica es la forma leve, de aparición tardía, importante también descartarla porque el manejo debe ser oportuno para un desarrollo adecuado en la pubertad y adolescencia y en la consejería genética1,2.

            Los rangos de incidencia a nivel mundial de Hiperplasia suprarrenal congénita Clásica, van de de 1: 10,000 a 1: 20,000 nacimiento y es más frecuente en algunos grupos étnicos en particular en la región Yupik de Alaska (1: 280 nacimientos). En Brasil se reporta 1: 7,500 recién nacidos y en nuestro medio, el Instituto Nacional de Salud del Niño -Lima-Perú, registra que 1 de cada 3,000 consultas se deben a esta patología3,4.

            Presentamos dos casos clínicos en su presentación neonatal, con genitales ambiguos en el primer caso, y con trastorno hidroelectrolítico severo en el otro.

II.- REPORTE DE LOS CASOS

2.1.- CASO N° 1

            Madre de neonato de 4 días de vida acude a Consultorio externo de Endocrinología Pediátrica por genitales ambiguos en su bebé. Madre observa que lacta con avidez, cada día con mayor frecuencia. Entre los antecedentes perinatales destaca, madre de 25 años de edad, procedente de la Región Tumbes en el norte del Perú, no consanguinidad con el esposo. El lactante es producto de primera gestación, embarazo sin complicaciones, parto eutócico, a término, peso al nacer 3,760g, talla al nacer 52 cm, perímetro cefálico 36.5cm, APGAR (9 al primer minuto, 9 a los cinco minutos); dado de alta después de 24 horas con referencia a hospital de mayor resolución. Al examen físico, sin signos de deshidratación, oscurecimiento de piel, más notorio en la zona inguinal, genitales ambiguos caracterizado por clítoris hipertrofiado de 4 cm, labios mayores fusionados con seno urogenital cerrado, meato uretral único en la punta del falo, labios mayores hiperpigmentadas arrugadas, simula bolsa escrotal, introito vaginal cerrado (ver Foto N° 1). En la clasificación Prader corresponde al estadio V. Evaluación neurológica reactivo, con reflejos normales para su edad, fontanela anterior normal, sin signos de focalización. Se decide hospitalizarla con la Hipótesis diagnóstica de Hiperplasia suprarrenal congénita Clásica perdedora de sal. Durante la hospitalización se corrige trastorno hidroelectrolítico. Confirmado el cariotipo (46XX), la resonancia magnética pélvica, radiografía de mano para la edad ósea y el valor sérico alto de 17-hidroxiprogesterona se inicia tratamiento con hidrocortisona y luego con fludrocortisona según las dosis recomendadas5 (Ver Tabla N°1 y Foto N° 2).

TABLA N° 1: Exámenes de Laboratorio.

HIPÓTESIS DIAGNÓSTICAPLANRESULTADORANGO NORMAL
HSC – 21 OHCARIOTIPO46,XX 
 TAMIZAJE:                            17 OHP120 ng/mL< 20 ng/mL
CONFIRMACIÓN:              17 OH SÉRICA1 919 191 9000.9 – 39.9   ng/mL 20 – 90 ng/dl
ELECTRÓLITOS:  
Na+128.8135 – 145 mmol/L
K+7.583.5 – 5 mmol/L
Cl-105.695 – 105 mmol/L
ACTH dosaje basal2455 – 63 pg/mL
CORTISOL14.71.8 – 23 ug/dL
RMN PélvicaÚtero de aspecto infantil, quistes anexiales bilaterales, distensión líquida de la cavidad vaginal sugiriendo himen imperforado
 Rx de manoEdad ósea superior al cronológico
Fuente @uncafeconelpediatra

FOTO N° 1: Examen Físico de Genitales ambiguos:

FOTO N° 2: Edad Ósea discordante con la edad cronológica. Tomado a la edad de 4 días de vida, se observa osificación carpiana como si fuera un lactante de 3 meses de edad.

2.2.- CASO N° 2

            Neonato varón de 27 días de vida ingresa al servicio de Emergencia del Hospital Nacional “Alberto Sabogal Sologuren”. Se observa bebé hipoactivo, con signos de deshidratación. Madre refiere que presenta regurgitaciones frecuentes, y según expresión de la madre un “bronceado” anormal. Antecedentes perinatales resaltan, madre de 31 años de edad (Gesta 0), se desempeña como Técnica en enfermería, refiere contacto permanente con óxido de etileno (uso en esterilización de equipos médicos. Producto concebido después de 1 año de tratamiento de infertilidad con Gonadotrofina coriónica y clomifeno. No antecedentes de consanguinidad. Controles prenatales registran evolución normal. Grupo sanguíneo y Factor Rh o+. Parto eutócico institucional, llanto inmediato, sin complicaciones, dado de alta a las 48 horas de vida. Edad Gestacional 39 semanas, APGAR ( 8 al minuto de vida, 9 a los cinco minutos). Peso al nacer 3,520g, talla al nacimiento 50 cm, perímetro cefálico 3.5 cm, perímetro torácico 33.5cm. Grupo sanguíneo y Factor Rh 0+. Al examen físico resalta, escleras ligeramente ictéricas, mucosas orales secas, oscurecimiento de piel a predominio de miembros inferiores, seca y áspera al tacto. Pabellón auricular de implantación adecuada, se aprecia trago accesorio o apéndice pre auricular en ambos lados. Cuello simétrico, no linfadenomegalias. Tórax, murmullo vesicular conservado, cardiovascular sin alteración. Abdomen globuloso, depresible y blando, se palpa hígado a 3 cm por debajo de reborde costal en línea medio clavicular derecha. Genitales, se palpan testículos en bolsas escrotales, pene de 4.5 cm de longitud, neurológico, hipoactivo, movimientos de extremidades simétrico, no signos de focalización, reflejos de succión y búsqueda presentes, de prensión +, Moro +, cervical tónico asimétrico +, reflejo osteotendinoso rotuliano +. Se plantean las hipótesis de (1) Hiperplasia suprarrenal congénita Clásica perdedora de sal, (2) Trastorno hidroelectrolítico y (3) Ictericia fisiológica. Se solicita cariotipo, 17- hidroxiprogesterona sérica, electrólitos séricos, bilirrubina total y fraccionada (ver Tabla N° 2 y fotos N° 3 y 4). Se evidencia hiponatremia severa y hiperpotasemia y valores elevados de 17-hidroxiprogesterona. Se hidrata y corrige electrólitos en un primer momento, se inicia luego tratamiento con hidrocortisona hasta conseguir fludrocortisona.

TABLA N° 2: Exámenes Auxiliares.

HIPÓTESIS DIAGNÓSTICAPLANRESULTADORANGO NORMAL
HSC – 21 OHDCARIOTIPO46, XY 
 TAMIZAJE:                         17 OHP80 ng/mL< 20 ng/mL
CONFIRMACIÓN:                           17 OHP SÉRICA27.8 ng/ml                            2780 ng/dl0.2 – 0.9 ng/ml                                                 20 – 90 ng/dl
ELECTRÓLITOS: 
Na+121135 – 145 mmol/L
K+6.24.5 – 7.2 mmol/L
Cl-87.1293 – 103 mmol/L
   
ICTERICIA FISIOLÓGICABILIRRUBINA TOTAL17.520.2 – 1.5 mg/dL
 BILIRRUBINA DIRECTA1.830 – 1.5 mg/dL
BILIRRUBINA INDIRECTA15.690.2 – 1 mg(dL
Fuente @uncafeconelpediatra

FOTO N° 3: Ligero agrandamiento de pene:

FOTO N° 4:    oscurecimiento de piel (“bronceado” anormal):

III.- DISCUSIÓN

            Existen dos genes de 21-hidroxilasa, un pseudogen no funcional (CYP21A1 o CYP21P) y el gen activo (CYP21A2 o CYP21), ambos situados en el cromosoma 6p21.3 dentro del locus de histocompatibilidad principal. Los dos genes CYP21A, contienen cada una 10 exones, comparten 98% de homología de secuencias de nucleótidos en los exones y aproximadamente el 96% de homología de secuencias en los intrones6. Este alto grado de homología facilita eventos de recombinación durante la meiosis. Las mutaciones transferidas al gen activo CYP21A2 por el pseudogen inactivo CYP21A1 son las responsables de la deficiencia de 21-OH en el 75% de los casos; el 20% de los otros casos son ocasionados por deleción en segmentos del gen inactivo durante la meiosis. Tanto la deficiencia de 21-OH clásica y no clásica se heredan de manera recesiva como variantes alélicas. Aproximadamente 60 mutaciones en el gen CYP21A2 se han identificado7. La deficiencia de 21-OH clásica resulta de la presencia de dos alelos gravemente afectados y la no clásica, resulta de la presencia de cualquiera de dos alelos levemente afectados o una severa y un alelo de leve afectación6,7.

            La secreción de aldosterona es insuficiente en Hiperplasia suprarrenal congénita Clásica perdedora de sal. Se altera la reabsorción de sodio por el túbulo renal distal y ocasiona natriuresis inapropiada, hiponatremia e hiperpotasemia. Los bebés presentarán dificultad para alimentarse, perderán peso, retraso del crecimiento, vómitos, deshidratación, hipotensión, acidosis metabólica y crisis adrenal (azoemia, colapso vascular, shock y muerte). La crisis suprarrenal puede ocurrir tan pronto como a la edad de 1 a 4 semanas. Además, los precursores hormonales de la enzima 21-OH pueden actuar como antagonistas de la acción mineralocorticoide, en el mecanismo de conservación de sodio a nivel del túbulo renal en el recién nacido. En las mujeres, todas nacen con genitales ambiguos que desencadena el proceso diagnóstico y el tratamiento adecuados. En los varones, llama la atención que el grado de virilización no puede diferenciarse en las formas clásica perdedora de sal con la simple virilizante. Por lo tanto, incluso un recién nacido ligeramente virilizado con sospecha de deficiencia de 21-OH deben ser observados cuidadosamente para detectar signos de una crisis potencialmente mortal en las primeras semanas de vida8. Una concentración muy alta en suero de 17-hidroxiprogesterona, en una muestra de sangre al azar es diagnóstico del deficiencia de 21-OH clásica, confirmatorio es > 10,000 ng/dL, los neonatos más afectados tienen concentraciones superiores a 3,500 ng/dL9. En el Perú, el tamizaje neonatal, desde el año 2002, la institución de EsSalud, ha implementado a nivel nacional con cobertura del 100% de recién nacidos, para hipotiroidismo congénito, hiperplasia suprarrenal congénita, fenilcetonuria y galactosemia, habiéndose tamizado 476,287 neonatos a junio de 201210. Sin embargo, la confirmación sérica de 17-hidroxiprogesterona se realiza en laboratorio particular.

            En el Caso N° 1, corresponde a genitales ambiguos, clasificación Prader en estadio V, debemos resaltar que la perplejidad de los familiares ante este caso y la sensibilidad de los profesionales de la salud es lo que lleva al diagnóstico temprano. Sin embargo, se puede notar que la paciente en sus cortos 4 días de vida, presentaba hiponatremia e hiperpotasemia no sintomáticas. El nivel sérico de 17 hidroxiprogesterona estuvo muy elevado 191,900 ng/dL (muy por encima de 10,000 ng/dL3,9) con un valor de ACTH (corticotropina) cuatro veces su valor mayor normal; sin embargo el cortisol presentó un valor ligeramente bajo. La edad ósea discordante, cuatro días de vida cronológica contra tres meses de edad ósea, es un signo de excesos de andrógenos11. La Resonancia Magnética pélvica refleja ovarios con visualización de quistes y no testículos y por ello no secretan hormona antimulleriana. El objetivo del tratamiento es conseguir concentraciones séricas bajas de precursores suprarrenales y andrógenos o ligeramente por encima de los límites superiores para las mujeres normales. Esto no puede ser posible sin causar el síndrome de Cushing11. Con respecto a la esfera psicológica, la exposición prenatal del cerebro a altos niveles de andrógenos puede influir sobre comportamientos sexuales posteriores. Existe un aumento de la frecuencia de homosexualidad en las niñas afectadas12,13. Por ello urge la asignación precoz del sexo, que debe ser la del sexo genético/gonadal por la posibilidad de mantener la función reproductora; la corrección quirúrgica completa de los genitales externos se plantea que debe realizarse antes de los 18 meses de edad14.

            En el Caso N° 2, neonato varón de 27 días de vida, ingresa con signos de deshidratación y trastorno hidroelectrólitico severo. Con oscurecimiento de piel, denominado por la madre como “bronceado” anormal, debida a hiperpigmentación de la piel secundaria a la hormona estimulante de los melanocitos. En relación a la ictericia los grupos sanguíneos tanto de la madre como del niño fueron O+/O+, quedó como Ictericia fisiológica, con la hidratación del paciente y luego con la instalación de Fludrocortisona como mantenimiento mejoró considerablemente. La actividad de este se favorece solo si el riñón recibe suficiente cantidad de sodio. Por ello a los neonatos se suplementaba con sal, 1 a 2g diarios distribuidos en las tomas de leche1,2. La forma clásica en los varones, pueden presentar masas testiculares correspondientes a tejido ectópico suprarrenal que comprometen la fertilidad porque comprimen los túbulos seminíferos e impiden la espermatogénesis. El control debe ser periódico15,16. Es importante notar que los neonatos masculinos pasan desapercibidos lo cual indica que tienen mayor probabilidad de morir por la crisis adrenal y el deterioro rápido en su contexto17.

No en todas las instituciones de salud del estado el tamizaje neonatal es universal10. Nuestra debilidad también estriba en realizar análisis de detección sérica de 17-hidroxiprogesterona, los cuales tienen un costo particular en las familias de los pacientes, en su confirmación diagnóstica y seguimiento. También los dosajes de aldosterona y renina tienen costos adicionales a los asegurados. Sin embargo la sensibilidad de los pediatras y el entusiasmo clínico en el diagnóstico debe estar en la misma proporción que la angustia de los padres ante los casos como los que se ha presentado.

IV.- CONCLUSIONES

  • La incidencia es alta en nuestro medio comparado con otros países de Europa.
  • La entidad perdedora de sal, ocasiona en todas la mujeres, genitales ambiguos; y en los varones puede pasar desapercibido porque solo hay ligero agrandamiento del pene.
  • El déficit de aldosterona ocasiona depleción de sodio e hipovolemia,
  • Los niveles séricos de 17-hidroxiprogesterona en esta entidad superan los rangos estimados como es en el primer caso, mayor de 10,000ng/dL.
  • Con el tratamiento con fludrocortisona y suplementación de sal hay mejoría franca en los pacientes

V.- BIBLIOGRAFÍA:

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5.            Speiser PW, Azziz R, Baskin LS, et al. Congenital adrenal hyperplasia due to steroid 21-hydroxylase deficiency: an Endocrine Society clinical practice guideline. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 2010;95:4133-60.

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